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Projet

Le projet NanoCardio


Le projet NanoCardio vise à détecter et analyser les plaques d’athérome in vivo par imagerie IRM et imagerie optique. La méthode utilisée actuellement est l’angiographie. Elle requiert la pose invasive de cathéters et l’utilisation de molécules iodées, ce qui n’est pas sans risque pour les patients. NanoCardio propose de (i) détecter les plaques d’athérome instables et leur taille et (ii) de déterminer leur composition chimique par imagerie IRM. L’avantage de l’IRM est que cette technique non invasive, n’utilisant pas de radiation ionisante, possède une excellente résolution, ce qui est un atout pour caractériser les parois artérielles et la composition de la plaque d’athérome.

Afin d’atteindre cet objectif, NanoCardio propose de développer des sondes magnéto-optiques ciblant les plaques d’athérome. Dans le projet NanoCardio, les sondes seront des nanoparticules équipées (i) d’agents de contraste pour la détection en imagerie (agent de contraste magnétique pour l’IRM à base de gadolinium et fluorescent pour l’imagerie optique) et (ii) d’un système de reconnaissance de la plaque d’athérome (peptide spécifique de la plaque). En matière IRM, notre choix se porte sur des agents de contraste qui sont capables de générer un hypersignal (images claires). En matière optique le choix se porte sur des sondes émettant dans le proche infra-rouge (dérivé de la rhodamine). Nous examinerons également (iii) l’innocuité de ces nanoplateformes, de sorte qu’à l’issue du projet puisse être envisagé leur développement préclinique.

Actions mises en œuvre


UMONS
L’UMONS est le chef de file du projet Nanocardio. Deux laboratoires de l’UMONS sont impliqués dans le projet, le laboratoire RMN et Imagerie Moléculaire (Pr. S. Laurent) et le service de Cardiologie (Pr. S. Carlier).L’UMONS est en charge de :

  • La gestion du projet
  • La communication
  • La synthèse des nanoplateformes semi-dendritiques
  • Fonctionnalisation séquencée de la plateforme glutamique par les sondes optiques et les chélates de gadolinium (avec URCA)
  • L’imagerie optique et magnétique sur modèles in vitroet in vivo

 

La première activité développée par l’UMONS a pour objectif de synthétiser des nanoplateformes semidendritiques qui serviront de support pour les sondes d’imagerie et le système de ciblage des plaques d’athérome. Il s’agira en particulier d’aménager ces nanoplateformes avec des sites d’accroche pertinents et de les caractériser.

La plateforme paramagnétique dendritique vectorisée et fluorescente sera élaborée par étapes, à partir d’une méthode de synthèse en phase solide. Cette stratégie est choisie de façon à éviter de nombreuses étapes de purification en fin de synthèse, donc pour optimiser le rendement de production en nanoplateformes et minimiser l’utilisation de solvants. Le module de travail 5 est dédié à l’évaluation de l’efficacité des nanoplateformes en termes de (i) ciblage de plaques d’athérome, de détection de cette interaction (ii) du point de vue magnétique et (iii) optique. Pour cela, ce module est subdivisé en trois activités :

  • La première concernant la mise en place du modèle cellulaire d’étude
  • La seconde consistera à évaluer l’interaction entre les nanoplateformes et le modèle cellulaire des plaques d’athérome par imagerie optique
  • La troisième consistera à démontrer que cette interaction peut être détectée par IRM et que les résultats sont cohérents avec les résultats d’imagerie optique

URCA


Du point de vue de la mise en œuvre scientifique du projet, l’Université de Reims Champagne Ardenne (URCA) possède un savoir-faire en matière d’élaboration et de caractérisation d’agents de contraste pour l’imagerie optique et l’IRM.

  • Synthèse des produits de contraste magnétiques et magnéto-optiques

 

L’URCA a pour objectif de synthétiser et caractériser des produits de contraste paramagnétiques à base de chélates de gadolinium et d’aménager sur ceux-ci, des sites de greffage adaptés aux sites d’accroche prévus par le partenaire UMons. Les produits de contraste utilisés seront des chélates de gadolinium c’est-à-dire des structures moléculaires dans lesquelles l’ion gadolinium est piégé par une molécule organique. Pour garantir un piégeage parfait du gadolinium (et donc l’absence de son relargage in vivo), la brique moléculaire qui sera élaborée sera de type polyaminocarboxylate basée sur un ligand macrocyclique de type cyclen (dérivé de type DOTA). L’URCA sera aussi en charge de modifier et de caractériser des sondes optiques fonctionnant dans le proche infra-rouge de façon à pouvoir également les greffer sur les plateformes synthétisées à l’UMons.


UGENT


La contribution de l’UGent dans ce projet consistera en l’évaluation de l’innocuité des nanoplateformes. En matière biomédicale et pharmaceutique, la toxicité potentielle des nanomatériaux à différentes échelles (de la cellule à l’environnement) est une source de préoccupation, qui freine leur progression clinique. La grande variété nanomatériaux (en taille, forme, revêtement de surface…) induit certes un vaste panel de propriétés attrayantes mais module également les interactions de ces matériaux avec leurs entourages. Même si de nombreux progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes déterminant la nature et l’ampleur des interactions cellule-nanomatériau, la toxicité de la matière de taille nanométrique demeure un sujet de débat. Un point essentiel à prendre en considération est que la toxicité des nanomatériaux peut être induite par un grand nombre de mécanismes distincts. Lorsqu’on essaie d’évaluer les effets adverses des nanomatériaux, il est donc crucial qu’un large panel de paramètres soit étudié afin de fournir une bonne vue d’ensemble des effets que ceux-ci peuvent causer aux entités biologiques. Pour cela, ce module de travail est subdivisé en quatre activités :

  • La première sera dédiée à l’évaluation de la pureté biologique des nanoparticules et à la détermination de leur dose maximale d’utilisation
  • La seconde sera dédiée à l’évaluation de l’hémocompatibilité des nanoplateformes car la voie d’administration envisagée pour celles-ci est la voie intraveineuse
  • La troisième sera dédiée à l’évaluation de l’agrégation plaquettaire potentiellement induite par la présence des nanoplateformes
  • La quatrième sera dédiée à l’évaluation des effets cytotoxiques des nanoparticules par une méthode multiparamètre récemment mise au point à l’UGENT.

Innovation


Les nanosondes développées pour l’imagerie préclinique in vivo des plaques d’athérome chez le petit comprennent toutes une partie magnétique, une partie optique et un système de reconnaissance des plaques. Pour l’instant, aucune d’entre elles n’est encore arrivée sur le marché. Deux raisons peuvent être évoquées pour cela.La première concerne la nature des nanoparticules. De façon à améliorer leur tropisme pour les parois artérielles porteuses de plaque d’athérome, l’utilisation de lipoprotéines comme vecteurs a été développée. Qu’il s’agisse de lipoprotéines de haute (HDL) ou de basse densité (LDL), un certain nombre de systèmes nanométriques ont pu être reconstitués avec ces composés.  Or, ces lipoprotéines sont obtenues à partir d’extraits de sang humain, ce qui n’est pas sans risque du point de vue de leur caractère immunogène et pose des problèmes d’obtention en termes de quantité et de coûts. Ces points sont extrêmement limitants du point de vue du développement pharmaceutique de ces nanosondes. Le projet Nanocardio, en élaborant des nanovecteurs synthétiques, vise à pallier les inconvénients de ces dérivés sanguins. Pour cela, le schéma synthétique choisi possède un nombre minimal d’étapes, sélectionne des techniques de synthèse simplifiant les procédés de purification. Il est donc prévu pour être reproduit à grande échelle en respectant les conditions de sécurité sanitaires inhérentes à l’élaboration de produits pharmaceutiques, ce qui constitue une première plus-value.

La seconde concerne la nature des nanosondes IRM. Comme indiqué précédemment, l’essentiel des nanosondes magnétiques utilisées sont des oxydes de fer. Ces nanoparticules, qui sont des agents de contraste négatifs, génèrent une image plus sombre des tissus sains. Il est maintenant reconnu que ce type de contraste peut être affecté in vivo par un certain nombre de conditions difficilement contrôlables, associées avec des inhomogénéités tissulaires locales (dépendantes de chaque patient) et des inhomogénéités du champ magnétique généré par l’imageur IRM lui-même. La conséquence de ces inhomogénéités est l’obtention de ‘faux-positifs’ qui génèrent des erreurs dans le diagnostic. Dans le projet Nanocardio, nous souhaitons nous affranchir de ces difficultés, en utilisant des agents de contraste à base de chélates de gadolinium. Le comportement en IRM de ces sondes est très peu sujet aux variations décrites précédemment, ce qui constitue une seconde plus-value.

Contact

Avenue Maistriaux 15
7000 Mons

+32 65 37 35 25

sophie.laurent@umons.ac.be

Visiteurs

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