Please wait...



Project

Het NanoCardio-project


Het NanoCardio-project beoogt op te sporen en te analyseren in vivo atherosclerotische plaques door middel van MRI en optische beeldvorming. De huidige methode is angiografie [2]. Het vereist invasieve catheterisatie en het gebruik van jodium moleculen, dat niet zonder risico voor patiënten. We willen (i) detecteren onstabiele atherosclerotische plaques en hun grootte en (ii) bepalen van hun chemische samenstelling [3] MRI beeldvorming. Het voordeel van MRI is dat deze niet-invasieve, maakt geen gebruik van ioniserende straling, heeft een uitstekende resolutie, die gunstig is voor de arteriële wanden en de samenstelling van de atherosclerotische plaque karakteriseren

Om dit te bereiken, stellen wij voor magneto-optische sondes gericht atherosclerotische plaques te ontwikkelen. In NanoCardio project, zullen de sondes worden uitgerust nanodeeltjes (i) contrastmiddelen voor beeldvorming detectie (magnetisch contrastmiddel voor MRI gadolinium en TL-optische beeldvorming) [4] en ( ii) een stelsel van erkenning van de atherosclerotische plaque (specifiek voor de plaat peptide). MRI in onze keuze contrastmiddelen die kan genereren een signaalintensiteit (lichtbeelden) zijn. Optisch materiaal onze keuze probes straling in het nabije infrarood (afgeleid van rhodamine). We zullen ook onderzoeken (iii) de veiligheid van deze nanoplateformes, zodat aan het eind van het project hebben we de pre-klinische ontwikkeling kunnen overwegen.

Geplande acties


UMONS is de leider van het project Nanocardio. Twee laboratoria van UMONS zijn betrokken bij het project, het labo NRM en Moleculaire beeldvorming (Prof S. Laurent) en de dienst Cardiologie (Prof S. Carlier).

De UMONS zal instaan voor :

  • Het projectbeheer
  • De communicatie
  • De synthese van semi-dendritische nanoplatforms
  • De sequentiële functionalisatie van het glutamine platform door optische sondes en gadolinium chelaten (met URCA)
  • De optische en magnetische beeldvorming op in vitro en in vivo modellen

De eerste activiteit, ontwikkeld door de UMONS, heeft als doel de semi-dendritische nanoplatformen te synthetiseren die de sonden voor de beeldvorming zullen ondersteunen, alsook het detectiesysteem voor de aderverkalking. Het zal zich in het bijzonder toespitsen op het inrichten van de nanoplatformen met relevante aanhechtinsplaatsen en van deze te karakteriseren.

Het dendritische, gevectoriseerde, paramagnetische en fluorescerende platform zal in fasen uitgewerkt worden, vertrekkend van een synthesemethode naar een solide fase. Deze strategie is gekozen om talrijke fasen van purificatie aan het einde van de synthese te vermijden, dus om het productierendement van de nanoplatformen te optimiseren en het gebruik van oplosmiddelen te minimaliseren.

Module 5 is gewijd aan de evaluatie van de effectiviteit van de nanoplatformen

Glu-Rhod-(DO3A(Gd))4-R832, in termen van (i) het opsporen van de atherosclerotsiche plakken, en de detectie van deze interactie vanuit een magnetisch (ii) en optisch (iii) standpunt. Hiervoor is de module onderverdeeld in drie activiteiten:

  • De eerste betreft de uitwerking van het cellulaire studiemodel (HUVEC-cellen, gestimuleerd voor TNF-?)
  • De tweede bestaat uit het evalueren van de interactie tussen de Glu-Rhod-(DO3A(Gd))4-R832 nanoplatformen en het cellulaire model van een atheroscletorisch plak, door middel van optische beeldvorming
  • De derde fase zal bestaan uit het aantonen dat deze actie gedetecteerd kan worden door MRO en dat de resultaten coherent zijn met de resultaten van de optische beelden.

URCA


Wat de wetenschappelijke uivoering van het project betreft, beschikt de Université de Reims-Champagne (URCA) over een knowhow inzake de uitwerking en de typeaanduiding van de contraststoffen voor de optische beeldvorming en de MRI.

URCA heeft als doel de paramagnetische contraststoffen op basis van gadolinum te synthetiseren en karakteriseren en hierop de aanhechtingsplaatsen te voorzien die aangepast zijn aan de aanhechtingen die voorzien worden door de UMONS. De gebruikte contraststoffen zullen chelaatcomplexen van gadolinium zijn, namelijk moleculaire structuren waarin het ion van gadolinium ingekapseld zit door een organische molecule. Om een perfecte insluiting van gadolinium te garanderen (en dus de afwezigheid van het uitzouten ervan in vivo te garanderen) zal de moleculaire bouwsteen die uitgewerkt zal worden, van het type polyaminecarboxylaat zijn, gebaseerd op een macrocyclisch ligand van het cycleentype (afgeleid van het DOTA-type). De URCA zal ook bevoegd zijn voor het wijzigen en karakteriseren van de optische sonden die functioneren bij korte infraroodgolven om ze eveneens te kunnen hechten op de gesynthetiseerde platforman van de UMONS.


UGENT


De bijdrage van de UGent in het voorliggend project zal erin bestaan de evaluatie van de onschadelijkheid van de nanoplatformen.

Wat de biomedische en farmaceutische materie betreft, is de potentiële toxiciteit van de nanomaterialen op verschillende gebieden (van de cel op de omgeving) een bron van zorgen, hetgeen hun klinische vooruitgang remt. De grote variëteit aan nanomaterialen (de grootte, vorm, bekleding van de oppervlakte) brengt zeker een groot panel aan aantrekkelijke eigenschappen met zich mee, maar dit genereert ook interacties van deze materialen met hun omgeving. Ook al is er een grote vooruitgang gerealiseerd wat het begrijpen van de mechanismen betreft in het verstaan van de aard en de omvang van de interacties cel-nanomateriaal, toch blijft de toxiciteit van het nanomateriaal een onderwerp voor discussie. Een essentieel punt dat in overwogen moet worden, is dat de toxiciteit van de nanomaterialen kan invloed hebben op een groot aantal aparte mechanismen. Vermits gepoogd wordt de ongewenste effecten van nanomaterialen te evalueren, is het dus cruciaal dat een groot panel aan parameters bestudeerd wordt om een goed overzicht op de effecten te bekomen die de nanomaterialen kunnen hebben op biologische entiteiten. Hiervoor is deze werkmodule onderverdeeld in vier activiteiten:


  • De eerste zal gewijd zijn aan de evaluatie van de biologische zuiverheid van de nanodeeltjes en aan de determinatie van hun maximale gebruikte dosis
  • De tweede zal gewijd zijn aan de evaluatie van de hemocompatibilieit van de nanoplatformen
  • De derde zal gewijd zijn aan de evaluatie van de XXX die mogelijk veroorzaakt wordt door de aanwezigheid van de nanoplatformen
  • De vierde zal gewijd zijn aan de evaluatie van de cytotoxische effecten van de nanodeeltjes door een methode met vele parameters, recent op punt gezet aan de UGENT.

Innovatie


De nanosonden die ontwikkeld zijn voor het maken van preklinische beelden van aderverkalking in vivo bevatten allemaal een magnetisch deel, een optisch deel en een herkenningssysteem voor de plakken. Op dit moment is nog geen van deze op de markt gekomen. In onze ogen zijn er twee redenen om dit toch te doen. De eerste is de aarde van de nanodeeltjes. Om hun werking voor in aders met verkalking te verbeteren, werd het gebruik van lipoproteïnen als vectoren ontwikkeld[5]. Of het nu gaat over lipoproteïnen met hoge dichtheid (HDL) og lage (LDL), een zeker aantal nanometrische systemen zijn kunnen ontwikkeld worden met deze bestanddelen[6]. Deze lipoproteïnen worden echter verkregen uit extracten van menselijk bloed, hetgeen niet zonder risico is gezien hun immunogeen karakter, en hetgeen een probleem is om te verkrijgen, in termen van kwantiteit en kosten. Deze punten zijn een enorme beperking, wanneer het gaat over de farmaceutische ontwikkeling van nanosonden. Het project NanoCardio voorziet de nadelen van deze bloedderivaten weg te werken door het ontwikkelen van synthetische nanovectoren. Hiervoor beschikt het gekozen synthetische schema over een minimum aantal etappes en selecteert het synthesetechnieken die het zuiveringsproces vergemakkelijken. Het is dus voorzien dat deze op grote schaal herproduceerd zullen kunnen worden, rekening houdend met de sanitaire veiligheidsmaatregelen die inherent zijn aan de uitwerking van farmaceutische producten, hetgeen een eerste meerwaarde vormt.

De tweede betreft de aard van de MRI-nanosonden. Zoals reeds eerder vermeld, bestaat het essentiële bestanddeel van de gebruikte magnetische nanosonden uit ijzeroxyden [7]. Deze nanodeeltjes, die negatieve contraststoffen zijn, genereren een donkerder beeld van de gezonde weefsels. Het wordt momenteel erkend dat dit contrasttype in vivo kan worden uitgevoerd onder een aantal voorwaarden die moeilijk controleerbaar zijn, en die geassocieerd worden met plaatselijke ongelijkheden in de weefsels en met ongelijkheden van het magnetische veld dat gegenereerd wordt door de MRI-scanner zelf [8]. Het gevolg van deze ongelijkheden is dat er “valse positieven” verkregen worden die fouten genereren in de diagnose. In het project NanoCardio willen we iets doen aan deze moeilijkheden door contraststoffen te gebruiken op basis van gadolinium. Het gedrag van deze sonden in de MRI was zelden vergelijkbaar met de zonet beschreven variaties, wat een tweede grote troef is.

Contact

Avenue Maistriaux 15
7000 Mons

+32 65 37 35 25

sophie.laurent@umons.ac.be

Visiteurs

Copyright NanoCardio